Research Progress of NLRP3 Inflammasome in Endometriosis

Endometriosis (EMT) refers to the growth of endometrial tissue (glands and stroma) in other parts of the uterus than the body of the uterus. It is a common clinical disease of women. Patients with EMT often suffer from dysmenorrhea, chronic pelvic pain, infertility, pelvic mass and other clinical symptoms, which affect the fertility, quality of life and health status of 6%-10% of women of childbearing age, and have a negative impact on the health of female reproductive system. Inflammation is an important factor in regulating pelvic pain in patients with EMT and is a risk factor for developing chronic pain. NLRP3 is composed of amino terminal pyranoid domain (PYD), central nucleotide binding and oligomerization domain (NOD), and C-terminal leucine-rich repeat domain (LRR), which can participate in the assembly of inflammatory bodies and constitute the innate immune system. Recent studies have found that the NLRP3 inflammatome plays an important role in endometriosis by promoting the production and secretion of pro -inflammatory factors and enhancing the migration and invasion ability of ectopic endometrial str omal cells. This article reviews the research of 临床医学前沿 2024, 3(1): 22-27 23 http://www.clinmedfront.com NLRP3 inflammatome in endometriosis, in order to provide a new method for the treatment of endometriosis.

NLRP3; Inflammasome; Endometriosis 1 引言 子宫内膜异位症（endometriosis, EMT ）含义是除 子宫体以外，其他部位生长子宫内膜组织（腺体和间 质）[1]，是一种临床普遍的女性疾病。EMT 患者常出 现痛经、慢性盆腔痛、不孕、盆腔包块等临床症状， 影响 6%-10%育龄女性的生育能力、 生活质量和健康状 况，对女性生殖系统健康产生负面影响[2]。子宫内膜 异位症大大提升了患者患癌症的风险[3]。长期的心理 压力严重影响育龄妇女的生活质量，给 家庭和整个社 会造成沉重的经济负担[4]。EMT 被认为是遗传因素、 激素因素、炎症因素、出血因素、器官依赖性疾病， 多种因素促进它的发生发展[5]。炎症是调节 EMT 患者 盆腔疼痛的重要因素，也是发展为慢性疼痛的风险因 素[6]。炎症因素通过增加炎性因子的产生，促进异位 病灶的增殖、分化、侵袭[7]。子宫内膜异位症的发生 与多种促炎细胞因子的激活和分泌有关， 如IL-1β、IL-6 [8]。NLRP3 炎症小体在机体固有免疫中扮演重要角色， 可检测外源性和内源性危险信号 ，陆续 有研究 报道 NLRP3 炎症小体参与 EMT 的进程。现对 NLRP3 炎症 小体在 EMT 中的研究发展进行总述。 2 NLRP3 炎症小体结构 炎症反应是机体 对有害刺激的一种防御机制，本 质是先天免疫系统对病原体、死亡细胞、创伤等 产生 生物学 应答 。多家族胞浆型模式识别受体 （pattern recognition receptor, PRR）对炎症产生的识别在启动先 天免疫反应中发挥关键作用。 传感体可以识别病原体 相关分子模式（ pathogenassociatedmolecular patterns , PAMPs ） 、 危 险 相 关 分 子 模 式 （danger-associated molecular patterns ，DAMPs），PAMPs、DAMPs 激活 PRR 触发一系列级联反应，导致胞质多聚体蛋白质复 合体-炎症小体的形成，炎症小体在炎性细胞因子的产 生和分泌中发挥着复杂重要的作用[9]。 炎症小体是一个具有双重作用的 胞质多蛋白复合 体[10]，炎症小体的拼装需要 PRR，比如 NOD 样受体 （ nucleotide bindingoligomerization domain like receptors，NLRs）蛋白家族、热蛋白（Pyrin）家族和 黑色素瘤缺乏因子 2 样受体（ absent in melanoma 2-likereceptors，ALRs）家族[11]。NLRP3 属于 NLRs 家族，作为感受器介入组装配制过程。 含氨基末端的吡喃结构域（PYD），中心核苷酸结 合和齐聚结构域（NOD），C 端富含亮氨酸重复序列结 构域（LRR）各一个组成了 NLRP3。NLRP3 的 PYD 与凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associatedspeck-like protein containing a CARD，ASC）的吡喃结构域结合； NOD 结构域利用具有的 A TP酶活性促进齐聚；LRR 结 构域目前未了解清楚[12]。 NLRP3 是一种 PRR，多种细胞均可以表达激活， 比如中性粒细胞、淋巴细胞、神经细胞[13]，其可以识 别多种信号，包括 PAMPs、DAMPs，启动后进一步招 募 ASC 以及半胱氨酸天冬蛋白酶前体（pro-caspase1） 组成 NLRP3 炎症小体[14]。 3 NLRP3 炎症小体活化与功能 NLRP3 的激活需要两个步骤，启动步骤和激活步 骤。在启动步骤中，Tolllike 受体（TLRs）为主要传感 器，识别 PAMPs 或 DAMPs 的 PRRs， 通过TLRs 介导， 激活 NF-κB 或其他转录因子的信号通路，进一步转录 上调 NLRP3 和促炎因子 ProIL-1β 以及 ProIL-18 基因。 进行 NLRP3 的翻译后修饰，包括泛素化 、磷酸化和 SUMO 化，也启动了 NLRP3 的激活，同时仍然维持 NLRP3 处于自我抑制状态[15]。在激活步骤中，NLRP3 被各种微生物和无菌刺激激活，这些刺激通常导致 K+ 外流或其他离子发生变化[16]、活性氧与线粒体功能障 碍[17]、溶酶体损伤[18]，随后 NLRP3、Procaspase-1、 ASC 组装形成胞内炎症复合体，NLRP3 炎症小体促进 无活性前体 caspase-1 酶解，然后成为活化 caspase-1， 进而发挥功能，切割炎症细胞因子IL-1β 前体以及IL-18 前体，促其成熟，进一步将成熟的 IL-1β 及 IL-18 释放 到胞外，发挥作用[19]。 同时， 活化的caspase-1 还可以诱发细胞焦亡[20]， 24 梁铭：NLRP3 炎症小体在子宫内膜异位症中的研究进展 http://www.clinmedfront.com 这属于一种细胞程序性死亡，具体机制是 caspase-1 切 割并激活焦孔素 D（gasdermin D ，GSDMD），然后释 放具有活性的氨基 （N） 末端结构域，使细胞膜出现膜 孔，细胞发生肿胀破裂、释放出内容物从而引起剧烈 的炎症反应，与机体固有免疫反应紧密相关。 4 NLRP3 炎症小体参与子宫内膜异 位症发生发展的致病机理 炎症是 EMT 的重要病理生理基础， 腹腔内炎性环 境和免疫异常与异位内膜增生密切相关。 Han 等[21]发现 ERβ 可与 NLRP3 炎症小体结合并 促进下游信号通路促炎细胞因子的成熟和释放，加重 子宫内膜异位症症状。 具体过程是小鼠 ERβ 过表达后， 异位 子宫内膜 中活化的 caspase-1 水平以及成熟的 IL-1β 水平与普通 EMT 造模小鼠相比，都有明显升高 的趋势。再用 NLRP3 基因敲除（NLRP3-/-）小鼠构建 EMT 模型，实验结果表明，NLRP3-/-小鼠的病灶大小 与普通小鼠相比，有统计学差异，表明 NLRP3 炎症小 体在 EMT 疾病进展中起到重大作用。 Xinyue Guo 等[22]研究证明通过雌激素反应元件 （ERE）介导，雌激素可介由雌激素受体(ER)-a 促进 MCs 中 NLRP3 的表达。NLRP3 诱导钾离子外流， NLRP3 炎症体信号通路活跃， 成熟IL-1β 的产生增多。 并且发现， 在异位子宫内膜间质中，IL1R1 过表达。 此 外，体内数据表明，CY-09 降低 NLRP3 炎症小体的组 装可以明显降低小鼠异位内膜病灶的发生。 Yuanyuan Hang [23]研究首次表明 TRIM24 可泛素 化 NLRP3，TRIM24 缺失后，激活 NLRP3/IL-1β 所介 导的信号通路，促进 IL-1、IL-18 等细胞因子的生成， 从而促进 EMT 中异位内膜间质细胞的迁移侵袭能力 。 Feng Zhou [24]研究显示 EM 女性的腹膜液活化巨 噬细胞（MΦ）增多，NLRP3 表达增强。活化的 MΦ 分泌 IL-1β，刺激子宫内膜基质细胞（ESC）的迁移并 促进细胞外基质的积累。NLRP3 的靶向抑制显著减少 了体内病变的发展，并抑制了体外 ESC 的迁移能力。 总的来说，这些发现表明 EMT 的发生可能与 MΦs 和 ESCs 之间的相互作用有关。 2019 年 Zhao 等[25]在 EMT 小鼠模型研究中发现， 细 胞 因 子 信 号 抑 制 因 子1 （ suppressor of cytokine signaling 1 ，SOCS1） 被 星 形 胶 质 细 胞 上 调 基 因1 （astrocyte elevated gene-1，AEG-1） 调控后表达降低， 进一步活跃 EMT 细胞中 NLRP3 炎症小体，促进下游 炎症反应。 有文献报道[26]， 基于数据库和Kaplan-Meier 绘图 仪，NLRP3 炎症小体相关基因高表达水平与患者的预 后相关，这表明炎症体复合体和炎症体相关通路参与 了 EAOC 的 进 展 ； 通 过 检 索 相 互 作 用 基 因/ 蛋白 （STRING）数据库中的蛋白-蛋白相互作用（PPI）分 析，NLRP3 基因及其对应的蛋白是评估 EAOC 预后的 潜在标记物。 靳雁[27]等研究 发现伴有痛经的 子宫内膜异位 症 患者腹腔液中 NF-κB、NLRP3 水平明显高于没有痛经 的患者，然而腹腔液中 NF-κB、NLRP3 水平在疼痛程 度上无明显差异，表明 NF-κB、NLRP3 在子宫内膜异 位症的疼痛方面产生影响，但是与疼痛程度没有相关 性。 黄灿灿[28]研究结果显示， 寒湿瘀结证EMT 纤维化 小鼠异位内膜组织中 NLRP3 炎性小体激活关键蛋白 NLRP3、ASC、Caspase-1 呈现高表达，同时，NLRP3 活化的关键调节蛋白TRAF6，在该研究中模型小鼠异位 病灶中 TRAF6 表达量增加。 这进一步表明 NLRP3 炎性 小体活化可能参与了寒湿瘀结证EMT 纤维化的形成。 Minyi Zhang 团队[29]发现 NLRP3 炎症小体介导的 细胞焦亡通过 Notch1 依赖的方式影响子宫内膜异位病 灶的血管生成。在人类子宫内膜异位症组织样本中， 血管生成增加并伴有 Notch1 的上调，这导致内皮细胞 NLRP3 炎性小体激活诱导细胞焦亡。 此外， 在小鼠EMT 模型中， 发现NLRP3 缺失抑制子宫内膜异位症的发展。 在体外实验中， 抑制NLRP3 炎性小体的激活可阻止内 皮细胞小管形成。 Bruno M Fonseca [30]进行了一项横断面研究，发 现子宫内膜异位症患者的 hGCs 中，NLRP3 炎症小体 在蛋白水平和 mRNA 水平均有高表达。卵巢腔内炎性 小体成分的高表达可能是与子宫内膜异位症相关的过 度炎症状态所致，从而影响患者的生育能力。 5 NLRP3 炎症小体作为子宫内膜异 位症治疗靶点现状 NLRP3 炎症小体参与 EMT 发生发展，抑制炎症小 体活化，降低炎性因子分泌，是潜在靶点治疗 EMT 的 方法。 研究报道[31]给予野生小鼠腹腔注射 IL-1R1 的特 临床医学前沿 2024, 3(1): 22-27 25 http://www.clinmedfront.com 异性抗体后，发现可控制子宫内膜异位病灶生长大小， 灌胃 IL-1R 相关激酶 4（IL1R-associatedkinase 4, IRAK4） 的抑制剂发挥作用，也减小了病灶大小。 研究表明川皮苷（nobiletin）可减小 EMT 小鼠病 灶大小，减缓疼痛情况。具体机制是川皮苷使 IκB 激 酶（IκB kinases ，IKKs）活化，进一步抑制 NF-κB 通 路，从而抑制 IL-1β 的产生分泌[32]。 Mayuko Murakam 等[33]研究发现，NLRP3 抑制剂 MCC950 可以减少卵巢型子宫内膜异位症（OE）病灶 的发展。OE 和子宫内膜异位症患者基质细胞（CSCs） 的 NLRP3 基因和蛋白表达水平分别高于 EM 和非子宫 内膜异位症患者基质细胞 （ESCs）。MCC950 可显著降 低 CSCs 的存活率，但不影响 ESCs 的存活率。此外， MCC950 处理降低了 NLRP3 和 IL-1β 在 CSCs 中的共 定位，并减少了 CSCs 上清液中 IL-1β 的浓度。在小鼠 模型中，与 PBS 处理相比，MCC950 处理减少了 OE 病灶大小。MCC950 治疗组 OE 相关上皮细胞 IL-1β 和 Ki67 水平降低，颗粒细胞氧化应激指标降低。 Fiorella Di Nicuolo 等[34]研究表明异位内膜组织 中雌激素受体(ER)-β 水平升高，ER-β 活性增强。α-硫 辛酸 （ALA）明显降低异位子宫内膜上皮细胞系 （12Z） 和异位子宫内膜间质细胞系（22B）中 ER-β、NLRP3 蛋白的表达/活性以及细胞因子 IL-1β 和 IL-18 的分泌。 ALA 处理通过降低黏附分子的表达和 MMPs 的活性来 减少细胞的黏附和侵袭。 这证明ALA 可能抑制子宫内 膜异位症的进展。 Choi J 等研究发现[35]雌激素增强了正常子宫内膜 基质细胞（NESCs）中 NLRP3 炎症小体的活化，导致 IL-1β 产生增加。雌激素处理 NESCs 后，孕酮降低了 NLRP3 炎性小体活性，增加了自噬诱导。黄体酮对 NLRP3 炎性体活性的抑制被自噬抑制所阻断。然而， 孕酮未能改变经雌激素处理的病灶基质细胞（ECSCs） 中的 NLRP3 炎性体活性和自噬诱导。相反，地诺孕素 是一种特异性孕酮受体激动剂，通过 ECSCs 中的自噬 诱导减少 NLRP3 炎症小体介导的 IL-1β 产生。此外， 子宫内膜异位组织中自噬诱导减少，NLRP3 炎性体活 性增加，术前施用地诺孕素可逆转这种情况。总之， 结果表明孕酮通过子宫内膜基质细胞中的自噬抑制 NLRP3 炎性体激活。然而，由于对孕酮的异常自噬反 应，这种抑制作用在子宫内膜异位症基质细胞中减弱， 这可能导致子宫内膜异位症的炎症反应发生改变。 陈映[36]等研究结果证实 EMT 发生发展与 NLRP3 炎症小体活化具有密切相关性，表现为 EMT 大鼠的 NLRP3、Caspase-1 基因表达量及 IL-18 的含量均有不 同程度的增加。高剂量内异膏对EMT 大鼠进行处理后， NLRP3、Caspase-1 基因表达量及 IL-18 的浓度下降， 说明内异膏可能通过抑制 NLRP3 的表达及 Caspase-1 的活化， 从而下调IL-18 等下游炎性因子的释放，减缓 EMT 的发展。 张玲云[37]研究发现 miR-703 通过调节 NLRP3 炎 症小体信号通路 缓解子宫内膜异位组织细胞焦亡和炎 症反应，进而缓解 EMT 发生发展。在 EMT 小鼠的异 位内膜中 miR-703 的表达被减弱，miR-703 模拟物干预 EMT 小鼠后，内膜异位组织体积明显减小，NLRP3、 caspase-1 表达下降，炎症因子 IL-1β 和 IL-18、TNF-α 和 IL-6 生成量下降。 Jong Y eob Choi等[38]研究结果表明孕酮通过自噬作 用抑制子宫内膜间质细胞中NLRP3 炎症小体的激活，减 少 IL-1β 的产生， 炎症反应减弱。但是， 由于对孕酮的异 常自噬反应，这种抑制作用在子宫内膜异位症的间质细 胞中被减弱，这导致子宫内膜异位症的炎症反应改变。 Alessia Arangia 等[39]研究发现非瑟素可能是一种 新的治疗策略，可能通过靶向 MC 衍生的 Nod 样受体 家族 3（NLRP3）的炎症体途径和氧化应激来控制子宫 内膜异位症。非瑟素干预后，子宫内膜异位症大鼠 异 位内膜面积、直径和体积 均减小，减少组织学改变、 中性粒细胞浸润、细胞因子释放、巨噬细胞数量以及 乳糜酶和类胰蛋白酶的表达，并减少 α 平滑肌肌动蛋 白（α-SMA）和转化生长因子 β 的表达。此外，非瑟 素还能减少氧化应激标志物以及硝基酪氨酸和多聚 ADP 核糖的表达， 并增加子宫内膜病变中的细胞凋亡。 另有研究表明，蟾毒灵（Bufalin）可能通过诱导异 位病灶中间质细胞的焦亡抑制EMT 的发展，在 EMT 小 鼠中， 蟾毒灵升高了异位病灶间质细胞中活性caspase-1 和 IL-1β 的含量[40]。这与其他研究的结果不同。 中药治疗越来越获得关注， 中药治疗EMT 获得了 研究进展。杭远远等[41]研究结果表明， 蔡氏内异方明 显减少异位子宫内膜细胞的数量，并且高剂量蔡氏内 异方干预后，TRIM24 的表达明显增加，进一步抑制 NLRP3 炎症小体介导的细胞焦亡相关蛋白的表达，减 少炎性因子 IL-1β 和 IL-18 的分泌，进而影响 EMT 的 发展进程。 6 总结 EMT 其发病机制目前有如下假说[1]：种植学说、 26 梁铭：NLRP3 炎症小体在子宫内膜异位症中的研究进展 http://www.clinmedfront.com 诱导学说（遗传因素、在位内膜决定论、免疫因素） ， 但 EMT 发生发展的具体机制还不清楚。炎症反应越来 越受到研究者们的关注， 被发现是 EMT 发病机制中的 重要病理生理过程，主要通过调控免疫细胞功能和增 加机体促炎细胞因子水平来介导 EMT 异位病灶的生长。 根据以上论述， NLRP3 炎症小体信号通路 被触发 ， IL-1β、IL-18 大量成熟释放， 介导异位病灶的增殖、 分 化以及侵袭，加剧了其发生发展。 目前，治疗子宫内膜异位症的药物 有非类固醇抗 炎药（NSAIDs）、口服避孕药或抗性腺激素的药物 ， 可以有效缓解疼痛，但不能彻底解决 EMT。手术治疗 对减轻疼痛和子宫内膜异位症相关症状更为有效 [42]。 然而，经过内科或外科治疗后，子宫内膜异位症的复 发率很高[43]。 此外， 任何一种疗法都仅限于没有怀孕 需求的患者[44]。目前可用治疗方法的局限性促使我们 寻求治疗 EMT 的新疗法，NLRP3 炎症小体参与 EMT 的发生发展，通过精准定位抑制 NLRP3 炎症小体功能， 减少炎性因子表达分泌 ，可提高治疗效果，减少不良 反应。进一步研究子宫内膜异位症病理生理机制 ，为 临床治疗 EMT 提供新角度， 对提高现有子宫内膜异位 症临床治疗方案的治疗效果至关重要。 参考文献 [1] 谢幸, 孔北华, 段涛, 等. 妇产科学 [M]. 人民卫生出版社 (第 9 版), 2018, 261. 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